中大新聞網(wǎng)訊（通訊員陳?。盒阅[瘤的免疫治療因T細胞浸潤不足在實體瘤中受限，而巨噬細胞作為腫瘤微環(huán)境的核心組分，其功能調(diào)控成為關鍵突破口。中山大學中山醫(yī)學院陳俊團隊前期發(fā)現(xiàn)靶向巨噬細胞免疫檢查點（如Siglec-9、SIRPα）可重塑免疫抑制微環(huán)境（Nature Cancer, 2023; 2024）。因此，重塑巨噬細胞主導的免疫抑制微環(huán)境，將為開發(fā)新型免疫聯(lián)合療法提供重要突破口。
2025年3月22日，陳俊團隊在Science Advances在線發(fā)表了題為“AMPK-dependent Parkin activation suppresses macrophage antigen presentation to promote tumor progression”的研究論文。該研究首次揭示了腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）中的Parkin通過抑制巨噬細胞提呈抗原促進實體腫瘤免疫逃逸的功能機制，闡明了Parkin分子的新功能。
該研究首先通過構建多種小鼠腫瘤模型，發(fā)現(xiàn)Parkin敲除小鼠（Park2-/-）可顯著抑制腫瘤生長。進一步進行單細胞轉錄組測序分析、流式細胞術及TCR測序，并構建了Parkin巨噬細胞條件性敲除小鼠（Park2fl/fl-Lyz2-Cre+/-），該研究發(fā)現(xiàn)Parkin 敲除增強了TAMs中MHC-I表達和抗原遞呈，進而促進T細胞的活化、TCR擴增、細胞增殖及浸潤，從而控制腫瘤進展與復發(fā)。通過對機制的探索，研究者構建了Parkin蛋白點突變的巨噬細胞及巨噬細胞自噬缺陷的條件性敲除小鼠（Atg5fl/fl-Lyz2-Cre+/-），明確了TAMs中AMPK 激活Parkin的E3泛素連接酶活性，調(diào)控ATG5依賴性的自噬作用下調(diào)巨噬細胞 MHC-I的表達，導致呈遞腫瘤抗原不足，削弱了抗腫瘤免疫反應。
治療策略方面，該研究發(fā)現(xiàn)Parkin敲除的巨噬細胞過繼回輸可抑制免疫缺陷小鼠的腫瘤進展，表明其獨立于T細胞發(fā)揮抗腫瘤作用。聯(lián)合PD-L1單抗治療可協(xié)同增強療效，提示靶向Parkin的細胞治療具有轉化潛力。該研究為開發(fā)基于巨噬細胞抗原提呈的新型免疫療法提供了理論依據(jù)。
綜上所述，該研究闡明了AMPK 激活Parkin通過ATG5依賴性的自噬作用下調(diào)巨噬細胞 MHC-I的表達，削弱了巨噬細胞對腫瘤抗原呈遞，進而抑制了抗腫瘤免疫反應（圖1）。揭示了Parkin作為巨噬細胞抗原遞呈抑制因子的新功能，其靶向策略能夠促進巨噬細胞活化T細胞從而抵抗免疫逃逸。
圖1. 機制示意圖
中山大學中山醫(yī)學院博士后王馨語、博士畢業(yè)生李懿逸為該論文共同第一作者。陳俊教授、廣州醫(yī)科大學廖靜教授及博士后王馨語為論文的共同通訊作者。
該研究得到科技部重點研發(fā)項目、國家自然科學基金委原創(chuàng)探索項目及面上項目和青年項目、廣東省“珠江人才計劃”等項目資助。該研究得到中山大學鄭利民教授、蔡衛(wèi)斌教授，四川省腫瘤醫(yī)院歐娟娟教授，澳大利亞昆士蘭大學余迪教授，及加拿大麥吉爾大學Edward Fon教授、Jean-Fran?ois Trempe教授的大力協(xié)助。動物實驗依托于中山大學實驗動物中心完成。中山大學為論文第一單位。
原文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adn8402
文稿終審：郝雅娟
