中大新聞網(wǎng)訊（通訊員張銳）近日，中山大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院張銳教授課題組在《Molecular Cell》上發(fā)表了題為“Type III CRISPR-mediated flexible RNA excision with engineered guide RNAs”的研究論文，報(bào)道了一項(xiàng)重要的技術(shù)突破——一種名為SCISSOR（Selective Cleavage and Intramolecular Stitching of RNA）的RNA編輯工具，使我們首次能夠在RNA層面進(jìn)行靈活的裁剪和改變讀碼框。這一技術(shù)突破不僅填補(bǔ)了現(xiàn)有RNA編輯領(lǐng)域的空白，更為各類移碼突變導(dǎo)致的遺傳疾病和腫瘤免疫治療提供了全新的解決方案。據(jù)悉，該研究成果也被選為Molecular Cell 3月6日出版當(dāng)期的封面論文重點(diǎn)推薦。
SCISSOR工具的核心突破在于其獨(dú)特的“凸起環(huán)”設(shè)計(jì)，這一創(chuàng)新性設(shè)計(jì)賦予了III型 CRISPR-Csm復(fù)合物在RNA編輯過程中前所未有的靈活性和多樣性。傳統(tǒng)上，CRISPR-Csm系統(tǒng)介導(dǎo)的RNA編輯中存在很大的局限性，只能以 6nt的倍數(shù)進(jìn)行RNA片段的刪除。SCISSOR通過引入“凸起環(huán)”設(shè)計(jì)，讓 Csm 系統(tǒng)突破6nt倍數(shù)限制，可對(duì)RNA進(jìn)行任意長(zhǎng)度小片段刪除，并精準(zhǔn)調(diào)整開放閱讀框（ORF），實(shí)現(xiàn)移碼突變的修復(fù)。
為了評(píng)估SCISSOR在修復(fù)移碼突變中的治療潛力，張銳實(shí)驗(yàn)室靶向了HEXA基因中的一個(gè)臨床相關(guān)的移碼突變。該突變是HEXA基因外顯子上一個(gè)4個(gè)堿基（TATC，1278ins4）的插入突變，是引起泰-薩克斯?。═SD）最常見的突變，約占所有TSD病例的80%。研究中，團(tuán)隊(duì)利用SCISSOR技術(shù)成功修復(fù)了這一移碼突變，標(biāo)志著歷史上首次通過RNA切割的方式直接修正蛋白編碼基因中的致病移碼突變。
SCISSOR的能力不僅限于“修復(fù)”，還可通過人為引入移碼突變，因此在癌癥免疫治療中的應(yīng)用也顯示出其獨(dú)特的潛力。通過SCISSOR平臺(tái)，研究人員能夠靶向腫瘤高表達(dá)或者特異表達(dá)的促癌基因引入移碼突變，生成具有高度免疫原性的多肽。因此SCISSOR可以跟mRNA疫苗聯(lián)用，創(chuàng)造全新的通用型腫瘤免疫疫苗治療策略，具有潛在的廣泛應(yīng)用前景。
總的來說，SCISSOR技術(shù)不僅填補(bǔ)了現(xiàn)有RNA編輯領(lǐng)域的空白，也為各類移碼突變導(dǎo)致的遺傳疾病和腫瘤免疫治療提供了全新的解決方案。雖然面臨一些技術(shù)挑戰(zhàn)，但隨著研究的持續(xù)推進(jìn)，SCISSOR有望成為RNA編輯領(lǐng)域的核心技術(shù)之一，為基因治療、腫瘤免疫治療等領(lǐng)域帶來前所未有的突破。
作為一項(xiàng)具有獨(dú)立知識(shí)產(chǎn)權(quán)的顛覆性RNA編輯技術(shù)，SCISSOR已經(jīng)布局了中國發(fā)明專利和PCT國際專利，具有廣闊的臨床轉(zhuǎn)化前景。
張銳團(tuán)隊(duì)博士研究生孫遠(yuǎn)帆、吳英尹，碩士研究生何梓華、王燚瑩及侯文豪為該論文的并列第一作者，張銳為通訊作者，張銳團(tuán)隊(duì)博士研究生曹勇、周琪皓也對(duì)本工作做出貢獻(xiàn)。該研究得到了國家重點(diǎn)研發(fā)專項(xiàng)、廣州市基礎(chǔ)與應(yīng)用基礎(chǔ)研究專題科技菁英“領(lǐng)航”項(xiàng)目和廣州市科學(xué)技術(shù)局重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃的資助。
論文鏈接：
https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(25)00055-3
