中大新聞網(wǎng)訊 3月27日，中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院（下稱“中山一院”）精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究院研究員王驥團(tuán)隊(duì)聯(lián)合復(fù)旦大學(xué)、遼寧大學(xué)相關(guān)科研團(tuán)隊(duì)，研制出全球首個(gè)具備抗原內(nèi)質(zhì)網(wǎng)靶向功能的新型疫苗佐劑，促進(jìn)抗原在細(xì)胞內(nèi)的“最后一公里”遞送，顯著提升傳染病預(yù)防性疫苗和腫瘤治療性疫苗的效果。
該研究成果于3月27日發(fā)表于國際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《自然》（Nature）。
為抗原遞送設(shè)計(jì)“導(dǎo)航車”
疫苗是傳染病最經(jīng)濟(jì)有效的防治措施，也是腫瘤等慢病最具潛力的治療手段。然而，現(xiàn)有預(yù)防性疫苗還無法有效應(yīng)對高變異性的病原體，治療性疫苗還無法根除慢性感染和腫瘤。
在人體免疫系統(tǒng)中，CD8+T細(xì)胞是清除感染細(xì)胞和腫瘤的關(guān)鍵效應(yīng)細(xì)胞。王驥于2020年發(fā)表在國際學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》（Science）上的研究表明，高水平的CD8+T細(xì)胞免疫反應(yīng)能顯著增強(qiáng)疫苗對高變異病毒的防護(hù)效果。
所以，如何誘導(dǎo)高水平的CD8+T細(xì)胞免疫反應(yīng)，關(guān)乎疫苗的效果，也是長期困擾疫苗領(lǐng)域的科學(xué)難題。
“疫苗中的蛋白、多肽類抗原到達(dá)CD8+T細(xì)胞，有‘到達(dá)抗原遞呈細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)、激活抗原遞呈細(xì)胞、到達(dá)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)’3個(gè)關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。”王驥介紹，既往研究主要聚焦于設(shè)計(jì)新佐劑激活抗原遞呈細(xì)胞，或者設(shè)計(jì)遞送系統(tǒng)將抗原投遞到細(xì)胞質(zhì)中。
可是，抗原遞送到細(xì)胞質(zhì)中呈彌散分布，能否到達(dá)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)全靠運(yùn)氣。
研究總結(jié)圖
長期探索中，王驥團(tuán)隊(duì)意識到，如何將進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)的抗原導(dǎo)航到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，完成“最后一公里”遞送，可能是關(guān)鍵。
打個(gè)比方，就像是寄送快遞的過程，既往成果將快遞發(fā)出并送到快遞站，但如何送到收件人的家門口，并未解決。
這是因?yàn)椋擃I(lǐng)域長期缺乏可以完成精準(zhǔn)遞送的“導(dǎo)航車”——內(nèi)質(zhì)網(wǎng)靶向分子。
針對這一問題，王驥團(tuán)隊(duì)分析內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的大量潛在靶點(diǎn)后，創(chuàng)新性提出可以針對STING蛋白設(shè)計(jì)靶向分子，合成篩選了數(shù)十種小分子，找到一類既可以激活STING又可以將抗原導(dǎo)航到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的小分子——SABER。
并設(shè)計(jì)了與之匹配的遞送系統(tǒng)，最終完成對CD8+T細(xì)胞誘導(dǎo)三個(gè)關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)的“三連擊”，成功將快遞“送貨上門”。
為癌癥防治提供新技術(shù)
與以往的疫苗佐劑相比，這款新型佐劑的優(yōu)勢在哪里？
實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，SABER增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞免疫反應(yīng)誘導(dǎo)的能力優(yōu)于對照佐劑5倍以上。王驥介紹，該佐劑在多種腫瘤和傳染病疫苗動物模型中均展現(xiàn)了優(yōu)異的預(yù)防和治療效果。
“為癌癥防治提供了一項(xiàng)新技術(shù)。”王驥說，該成果在腫瘤新抗原疫苗中的效果顯著強(qiáng)于臨床研究中普遍采用的疫苗佐劑，可有效治療對“免疫檢查點(diǎn)抑制劑”抵抗的腫瘤，如黑色素瘤等。
而基于SABER技術(shù)的新冠病毒多肽疫苗，可將變異毒株的病毒載量降低100倍。
此外，王驥指出，SABER不但能夠提升細(xì)胞免疫，還擁有與現(xiàn)有主要疫苗佐劑相當(dāng)，甚至更高的增強(qiáng)體液免疫反應(yīng)的能力，為下一代預(yù)防性和治療性疫苗研發(fā)提供了關(guān)鍵的共性底座技術(shù)。
他介紹，接下來團(tuán)隊(duì)會努力推動該技術(shù)的成果轉(zhuǎn)化，從肝癌等具有明確抗原的腫瘤入手，并逐步去攻關(guān)惡性腫瘤，提高腫瘤患者生存率。同時(shí)，探索該技術(shù)在慢性病毒感染領(lǐng)域的治療性應(yīng)用，最后用于健康群體使用的預(yù)防性疫苗。
“這個(gè)過程或許會相對比較漫長，但我們已經(jīng)邁出了關(guān)鍵的第一步。”王驥說。
