中大新聞網(wǎng)訊（通訊員劉山青、戴希安、簡(jiǎn)文楊）11月13日，中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院蘭平教授、何真主任醫(yī)師團(tuán)隊(duì)在Cell子刊Cell Host and Microbe（IF=20.6）在線發(fā)表題為“Microbiota-induced alteration of kynurenine metabolism in macrophages drives formation of creeping fat in Crohn’s disease”的研究論文。該研究闡明了腸系膜微生物誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞代謝改變介導(dǎo)克羅恩病爬行脂肪形成的新機(jī)制，為爬行脂肪的干預(yù)提供新的治療靶點(diǎn)，也為改善克羅恩病患者預(yù)后、減少術(shù)后復(fù)發(fā)提供了新視角。
克羅恩?。–rohn’s disease，CD）是一種主要累及末端回腸和結(jié)腸的節(jié)段性、非對(duì)稱性、慢性穿透性炎癥，已成為我國(guó)消化道常見疾病。大多數(shù)患者需接受長(zhǎng)期藥物治療，甚至反復(fù)多次手術(shù)治療。CD 病變腸段的腸系膜脂肪組織呈現(xiàn)異常的肥厚，增生的脂肪從腸管的腸系膜面緣向?qū)?cè)緣爬行覆蓋，形成 CD特征性的“爬行脂肪”(Creeping fat，CrF)。
腸道微生物組成和功能的改變是導(dǎo)致CD發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制之一。蘭平教授、何真主任醫(yī)師團(tuán)隊(duì)一直致力于克羅恩病的微生態(tài)研究，前期通過(guò)多組學(xué)研究以及腸鏡隨訪，結(jié)合體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)腸系膜組織中定植的細(xì)菌可介導(dǎo)CD腸道炎癥的發(fā)生，并揭示關(guān)鍵毒力因子在其中的作用機(jī)制，相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表于Microbiome（IF=13.8）、Advanced science（IF=14.3）等期刊上。此后，團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步揭示了小分子化合物和新型益生菌在治療克羅恩病中的作用機(jī)制，建立了靶向腸道菌群改善腸道炎癥的新策略，相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表于Molecular therapy（IF=12.1）、EBioMedicine（IF=9.7）等期刊上。然而，雖然臨床研究發(fā)現(xiàn)手術(shù)中擴(kuò)大性切除腸系膜組織可明顯降低術(shù)后疾病復(fù)發(fā)率，但腸系膜微生物誘導(dǎo)克羅恩病爬行脂肪形成的作用機(jī)制尚未闡明。
為了明確腸系膜微生物如何介導(dǎo)爬行脂肪的形成，研究人員對(duì)手術(shù)切除的爬行脂肪標(biāo)本進(jìn)行單細(xì)胞測(cè)序分析，發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞對(duì)爬行脂肪中脂肪細(xì)胞和脂肪前體細(xì)胞的影響尤為顯著。他們進(jìn)一步結(jié)合體外共培養(yǎng)模型以及構(gòu)建多個(gè)腸系膜肥厚的小鼠模型，篩選并發(fā)現(xiàn)共生菌株肺無(wú)色桿菌通過(guò)改變巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)小鼠腸系膜脂肪生成。
通過(guò)靶向代謝組學(xué)測(cè)序分析，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)L-犬尿氨酸是在CrF中最豐富的代謝物。犬尿氨酸是色氨酸的下游代謝產(chǎn)物，其中吲哚胺-吡咯 2，3-二加氧酶 1（IDO1）是色氨酸代謝轉(zhuǎn)化為犬尿氨酸的關(guān)鍵限速酶之一。結(jié)合小鼠腸系膜組織單細(xì)胞測(cè)序和巨噬細(xì)胞特異性IDO1敲除小鼠模型，證實(shí)巨噬細(xì)胞中IDO1的上調(diào)增強(qiáng)了犬尿氨酸的產(chǎn)生并驅(qū)動(dòng)腸系膜脂肪生成。
機(jī)制上，團(tuán)隊(duì)結(jié)合單細(xì)胞測(cè)序和脂肪細(xì)胞特異性芳烴受體（AHR）敲除的小鼠動(dòng)物模型，證實(shí)巨噬細(xì)胞衍生的犬尿氨酸通過(guò)脂肪細(xì)胞中的AHR介導(dǎo)腸系膜脂肪生成?；谶@些結(jié)果，研究發(fā)現(xiàn)給予IDO1抑制劑可以減輕小鼠的腸系膜脂肪生成。此外，團(tuán)隊(duì)還利用微生物基因編輯技術(shù)構(gòu)建工程化細(xì)菌，通過(guò)促進(jìn)犬尿氨酸降解緩解小鼠的腸系膜脂肪生成。
綜上所述，本研究通過(guò)單細(xì)胞測(cè)序、靶向代謝組學(xué)測(cè)序以及多種動(dòng)物模型，闡明了腸系膜微生物上調(diào)巨噬細(xì)胞的犬尿氨酸代謝，并通過(guò)脂肪細(xì)胞中的芳烴受體促進(jìn)腸系膜脂肪形成。團(tuán)隊(duì)從微生物的角度出發(fā)，深入解析克羅恩病中爬行脂肪形成的機(jī)制，為克羅恩病的治療提供潛在的治療靶點(diǎn)，也為進(jìn)一步改善克羅恩病患者預(yù)后提供了新的視角和方向。
該研究已獲得國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目、國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目等項(xiàng)目的資助。附屬六院結(jié)直腸外科六區(qū)吳錦杰醫(yī)師，檢驗(yàn)科曾婉儀博士后、麻醉科謝鴻玉醫(yī)師為該論文的共同第一作者。
論文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1931312824003949
