中大新聞網(wǎng)訊（熊麗娜）生命科學(xué)學(xué)院徐安龍教授團(tuán)隊(duì)，2019年在Nature Cell Biology雜志上發(fā)表論文揭示了ZNFX1 是一種病毒傳感器，通過(guò)MAVS啟動(dòng)抗病毒反應(yīng)。同時(shí)，萬(wàn)剛教授2018年在Nature上發(fā)文發(fā)現(xiàn)ZNFX-1在秀麗線蟲中介導(dǎo)RNAi的跨代表觀遺傳，但是ZNFX1在人中是否起著類似的保守的功能還不清楚。近年來(lái)多個(gè)遺傳疾病病例的研究表明，ZNFX1缺陷與嚴(yán)重的家族免疫缺陷、多系統(tǒng)炎癥性疾病、對(duì)病毒易感性增加以及病人過(guò)早死亡相關(guān)。然而，由于對(duì)ZNFX1突變導(dǎo)致的疾病發(fā)病機(jī)制了解不足，目前針對(duì)ZNFX1病理性變異患者的治療手段非常有限。
近日，徐安龍教授和萬(wàn)剛教授團(tuán)隊(duì)合作在EMBO J雜志上發(fā)表題為The human disease-associated gene ZNFX1 controls inflammation through inhibition of the NLRP3 inflammasome的研究論文，揭示了ZNFX1如何特異性地抑制NLRP3炎性小體的激活，以避免過(guò)度炎癥反應(yīng)發(fā)生的新機(jī)制。
本研究發(fā)現(xiàn)ZNFX1 特異性抑制NLRP3炎性小體激活。在靜息狀態(tài)下，ZNFX1將NLRP3保留在細(xì)胞質(zhì)中，阻止其聚集到TGN38+/TGN46+囊泡中。有趣的是，在NLRP3炎性小體被激活時(shí)，ZNFX1 會(huì)被caspase-1 切割，建立一個(gè)促進(jìn)NLRP3向TGN聚集并放大下游級(jí)聯(lián)反應(yīng)的正反饋循環(huán)。更重要的是，野生型ZNFX1可以挽救ZNFX1缺失的細(xì)胞中NLRP3炎性小體過(guò)度激活的缺陷，而攜帶人類致病性突變的ZNFX1 則無(wú)法發(fā)揮此作用。本研究揭示了ZNFX1在病毒感知和炎癥抑制中的雙重作用，為治療ZNFX1突變相關(guān)疾病提供了新的見解，即可能通過(guò)NLRP3炎癥小體通路抑制劑來(lái)治療該遺傳疫病。值得一提的是，RNAi是一個(gè)保守的天然免疫機(jī)制，參與RNAi途徑的很多蛋白如DRH3(人同源物RIG-1)，RDE-1(人同源物AGO2)等均參與天然免疫，因此ZNFX1在進(jìn)化的過(guò)程中參與天然免疫并不十分意外。
萬(wàn)剛教授團(tuán)隊(duì)博士生黃靜和北京中醫(yī)藥大學(xué)王遙教授為論文第一作者，徐安龍教授、萬(wàn)剛教授和王遙教授為共同通訊作者。該研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目支持。
論文鏈接：https://www.embopress.org/doi/full/10.1038/s44318-024-00236-9
