中大新聞網(wǎng)訊（通訊員孫遠(yuǎn)帆）中山大學(xué)張銳教授團(tuán)隊(duì)日前在國際生物技術(shù)頂級(jí)期刊Nature Biotechnology發(fā)表重要研究成果。該研究首次提出名為MIRROR的全新內(nèi)源性ADAR招募gRNA設(shè)計(jì)理念，顯著提高了RNA編輯效率，這一突破為RNA編輯技術(shù)走向臨床應(yīng)用注入了強(qiáng)勁動(dòng)力，同時(shí)也為相關(guān)疾病的精準(zhǔn)治療描繪了全新藍(lán)圖。
與傳統(tǒng)DNA編輯不同，RNA編輯避免了對(duì)基因組的永久性修改，其可控、可逆的特性大幅提升了基因治療的安全性。特別是基于內(nèi)源性ADAR的RNA編輯系統(tǒng)，能有效規(guī)避外源酶過表達(dá)可能引發(fā)的全局脫靶效應(yīng)和潛在致癌風(fēng)險(xiǎn)，加之遞送系統(tǒng)成熟，其安全性和成藥性被業(yè)界廣泛看好，成為RNA編輯藥物研發(fā)最具潛力的方向。
然而，基于內(nèi)源性ADAR的RNA編輯技術(shù)目前面臨效率較低的瓶頸。傳統(tǒng)ADAR gRNA設(shè)計(jì)通常采用完全互補(bǔ)的特異性域，但研究顯示這種結(jié)構(gòu)并非ADAR的最佳底物。研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)出模擬天然底物構(gòu)象的gRNA設(shè)計(jì)算法，并經(jīng)高通量篩選得到高效MIRROR gRNA。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，MIRROR gRNA的編輯效率最高可達(dá)傳統(tǒng)gRNA的5.7倍，在小鼠體內(nèi)實(shí)現(xiàn)了超過80%的編輯效率。
“我們利用短鏈修飾化的MIRROR gRNA 在細(xì)胞模型中成功修復(fù)了α1-抗胰蛋白酶缺乏癥基因SERPINA1的E342K致病突變，編輯效率高達(dá)90%以上，這展示了 MIRROR在精準(zhǔn)治療遺傳性疾病方面的巨大潛力?！睆堜J說。
原文鏈接： https://www.nature.com/articles/s41587-025-02628-6
