中大新聞網(wǎng)訊 3月27日，中山大學附屬第一醫(yī)院（下稱“中山一院”）精準醫(yī)學研究院研究員王驥團隊聯(lián)合復旦大學、遼寧大學相關科研團隊，研制出全球首個具備抗原內(nèi)質網(wǎng)靶向功能的新型疫苗佐劑，促進抗原在細胞內(nèi)的“最后一公里”遞送，顯著提升傳染病預防性疫苗和腫瘤治療性疫苗的效果。
該研究成果于3月27日發(fā)表于國際權威學術期刊《自然》（Nature）。
為抗原遞送設計“導航車”
疫苗是傳染病最經(jīng)濟有效的防治措施，也是腫瘤等慢病最具潛力的治療手段。然而，現(xiàn)有預防性疫苗還無法有效應對高變異性的病原體，治療性疫苗還無法根除慢性感染和腫瘤。
在人體免疫系統(tǒng)中，CD8+T細胞是清除感染細胞和腫瘤的關鍵效應細胞。王驥于2020年發(fā)表在國際學術期刊《科學》（Science）上的研究表明，高水平的CD8+T細胞免疫反應能顯著增強疫苗對高變異病毒的防護效果。
所以，如何誘導高水平的CD8+T細胞免疫反應，關乎疫苗的效果，也是長期困擾疫苗領域的科學難題。
“疫苗中的蛋白、多肽類抗原到達CD8+T細胞，有‘到達抗原遞呈細胞的細胞質、激活抗原遞呈細胞、到達內(nèi)質網(wǎng)’3個關鍵節(jié)點?！蓖躞K介紹，既往研究主要聚焦于設計新佐劑激活抗原遞呈細胞，或者設計遞送系統(tǒng)將抗原投遞到細胞質中。
可是，抗原遞送到細胞質中呈彌散分布，能否到達內(nèi)質網(wǎng)全靠運氣。
研究總結圖
長期探索中，王驥團隊意識到，如何將進入細胞質的抗原導航到內(nèi)質網(wǎng)上，完成“最后一公里”遞送，可能是關鍵。
打個比方，就像是寄送快遞的過程，既往成果將快遞發(fā)出并送到快遞站，但如何送到收件人的家門口，并未解決。
這是因為，該領域長期缺乏可以完成精準遞送的“導航車”——內(nèi)質網(wǎng)靶向分子。
針對這一問題，王驥團隊分析內(nèi)質網(wǎng)上的大量潛在靶點后，創(chuàng)新性提出可以針對STING蛋白設計靶向分子，合成篩選了數(shù)十種小分子，找到一類既可以激活STING又可以將抗原導航到內(nèi)質網(wǎng)的小分子——SABER。
并設計了與之匹配的遞送系統(tǒng)，最終完成對CD8+T細胞誘導三個關鍵節(jié)點的“三連擊”，成功將快遞“送貨上門”。
為癌癥防治提供新技術
與以往的疫苗佐劑相比，這款新型佐劑的優(yōu)勢在哪里？
實驗數(shù)據(jù)顯示，SABER增強CD8+T細胞免疫反應誘導的能力優(yōu)于對照佐劑5倍以上。王驥介紹，該佐劑在多種腫瘤和傳染病疫苗動物模型中均展現(xiàn)了優(yōu)異的預防和治療效果。
“為癌癥防治提供了一項新技術。”王驥說，該成果在腫瘤新抗原疫苗中的效果顯著強于臨床研究中普遍采用的疫苗佐劑，可有效治療對“免疫檢查點抑制劑”抵抗的腫瘤，如黑色素瘤等。
而基于SABER技術的新冠病毒多肽疫苗，可將變異毒株的病毒載量降低100倍。
此外，王驥指出，SABER不但能夠提升細胞免疫，還擁有與現(xiàn)有主要疫苗佐劑相當，甚至更高的增強體液免疫反應的能力，為下一代預防性和治療性疫苗研發(fā)提供了關鍵的共性底座技術。
他介紹，接下來團隊會努力推動該技術的成果轉化，從肝癌等具有明確抗原的腫瘤入手，并逐步去攻關惡性腫瘤，提高腫瘤患者生存率。同時，探索該技術在慢性病毒感染領域的治療性應用，最后用于健康群體使用的預防性疫苗。
“這個過程或許會相對比較漫長，但我們已經(jīng)邁出了關鍵的第一步。”王驥說。
