中大新聞網(wǎng)訊（通訊員陳?。盒阅[瘤的免疫治療因T細(xì)胞浸潤(rùn)不足在實(shí)體瘤中受限，而巨噬細(xì)胞作為腫瘤微環(huán)境的核心組分，其功能調(diào)控成為關(guān)鍵突破口。中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院陳俊團(tuán)隊(duì)前期發(fā)現(xiàn)靶向巨噬細(xì)胞免疫檢查點(diǎn)（如Siglec-9、SIRPα）可重塑免疫抑制微環(huán)境（Nature Cancer, 2023; 2024）。因此，重塑巨噬細(xì)胞主導(dǎo)的免疫抑制微環(huán)境，將為開(kāi)發(fā)新型免疫聯(lián)合療法提供重要突破口。
2025年3月22日，陳俊團(tuán)隊(duì)在Science Advances在線發(fā)表了題為“AMPK-dependent Parkin activation suppresses macrophage antigen presentation to promote tumor progression”的研究論文。該研究首次揭示了腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）中的Parkin通過(guò)抑制巨噬細(xì)胞提呈抗原促進(jìn)實(shí)體腫瘤免疫逃逸的功能機(jī)制，闡明了Parkin分子的新功能。
該研究首先通過(guò)構(gòu)建多種小鼠腫瘤模型，發(fā)現(xiàn)Parkin敲除小鼠（Park2-/-）可顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)。進(jìn)一步進(jìn)行單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序分析、流式細(xì)胞術(shù)及TCR測(cè)序，并構(gòu)建了Parkin巨噬細(xì)胞條件性敲除小鼠（Park2fl/fl-Lyz2-Cre+/-），該研究發(fā)現(xiàn)Parkin 敲除增強(qiáng)了TAMs中MHC-I表達(dá)和抗原遞呈，進(jìn)而促進(jìn)T細(xì)胞的活化、TCR擴(kuò)增、細(xì)胞增殖及浸潤(rùn)，從而控制腫瘤進(jìn)展與復(fù)發(fā)。通過(guò)對(duì)機(jī)制的探索，研究者構(gòu)建了Parkin蛋白點(diǎn)突變的巨噬細(xì)胞及巨噬細(xì)胞自噬缺陷的條件性敲除小鼠（Atg5fl/fl-Lyz2-Cre+/-），明確了TAMs中AMPK 激活Parkin的E3泛素連接酶活性，調(diào)控ATG5依賴性的自噬作用下調(diào)巨噬細(xì)胞 MHC-I的表達(dá)，導(dǎo)致呈遞腫瘤抗原不足，削弱了抗腫瘤免疫反應(yīng)。
治療策略方面，該研究發(fā)現(xiàn)Parkin敲除的巨噬細(xì)胞過(guò)繼回輸可抑制免疫缺陷小鼠的腫瘤進(jìn)展，表明其獨(dú)立于T細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤作用。聯(lián)合PD-L1單抗治療可協(xié)同增強(qiáng)療效，提示靶向Parkin的細(xì)胞治療具有轉(zhuǎn)化潛力。該研究為開(kāi)發(fā)基于巨噬細(xì)胞抗原提呈的新型免疫療法提供了理論依據(jù)。
綜上所述，該研究闡明了AMPK 激活Parkin通過(guò)ATG5依賴性的自噬作用下調(diào)巨噬細(xì)胞 MHC-I的表達(dá)，削弱了巨噬細(xì)胞對(duì)腫瘤抗原呈遞，進(jìn)而抑制了抗腫瘤免疫反應(yīng)（圖1）。揭示了Parkin作為巨噬細(xì)胞抗原遞呈抑制因子的新功能，其靶向策略能夠促進(jìn)巨噬細(xì)胞活化T細(xì)胞從而抵抗免疫逃逸。
圖1. 機(jī)制示意圖
中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院博士后王馨語(yǔ)、博士畢業(yè)生李懿逸為該論文共同第一作者。陳俊教授、廣州醫(yī)科大學(xué)廖靜教授及博士后王馨語(yǔ)為論文的共同通訊作者。
該研究得到科技部重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目、國(guó)家自然科學(xué)基金委原創(chuàng)探索項(xiàng)目及面上項(xiàng)目和青年項(xiàng)目、廣東省“珠江人才計(jì)劃”等項(xiàng)目資助。該研究得到中山大學(xué)鄭利民教授、蔡衛(wèi)斌教授，四川省腫瘤醫(yī)院歐娟娟教授，澳大利亞昆士蘭大學(xué)余迪教授，及加拿大麥吉爾大學(xué)Edward Fon教授、Jean-Fran?ois Trempe教授的大力協(xié)助。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)依托于中山大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心完成。中山大學(xué)為論文第一單位。
原文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adn8402
文稿終審：郝雅娟
